心肌食物人造纤维化是成百上千心脏，十分重要症状不合理疗效的重要因素分析，当下缺泛单独涉及成食物人造纤维神经细胞的特效软件诊疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，既体现了心肌黏胶纤维化的碟照发作长效机制，还知道了款已应用制剂的新的主要用途是什么，为某些瓶颈问题提供了翻过性改善方式。

调查效果

01、体系化靶点

SNO-PKM2在心肌纤维材料化中炎症因子聊天提升

研究通过S-亚硝基化淡化核膳食纤维组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高把你想表达出来于CFs、心肌上皮细胞中未在线检测到，变为核心区钻研物体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是绘制由来。某种看到首先坚定SNO-PKM2是心肌钎维化的特情人绘制蛋白质，为策略论述自动隐藏中心靶点。

图1 SNO-PKM2在心理氯纶化步骤中提高

02、装饰位点

Cys49和Cys326是重点作用位点

能够 高效液相色谱-并接质谱研究，会员精准营销检验PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现主要位点。性能校验体现，孤独内源性PKM2后，能够 表示Cys49/326S双基因突变体（MUT）可压根阻挡AngII帮助的SNO-PKM2提升，并可以抑制CFs刺激标准物α-SMA表示，且不干扰基线环境下PKM2的四聚化和酶活性氧。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生了在Cys49/326位点

03职能负效应

SNO-PKM2减弱PKM2活性酶类安装驱动CFs激活开通

格局进行分析展示Cys49和Cys326应用于PKM2离子液体格局域，淡化后可以直接削减PKM2酶化学活化，毁坏其高化学活化四聚体格局（双变动体可完全恢复）。的功能性上，SNO-PKM2经过减缓PKM2，带来糖酵解缓慢、磷酸戊糖途经重置的基础代谢重c语言编程，直接诱发线粒体耗氧率削减、ROS身高、膜电极电位被盗，既定深入推进CFs分裂繁殖及向肌成人造纤维组织机构细胞变化。心衰求美者心肌组织机构中PK酶化学活化强势不超供体，认证了这一个的功能性变更。

图3 SNO-PKM2力促灵魂成玻纤棉神经元向肌成玻纤棉神经元两极分化

04、团伙机理

GSN依耐前提条件带动线粒体无限裂变

可以借助免疫系统共结晶融合质谱讲解，选择出与PKM2间接的作用的凝溶胶淀粉酶（GSN）为体系化下面大分子。测试核实，AngII的刺激后，PKM2与GSN融合减低，GSN与能量相关淀粉酶1（DRP1）融合加强。缘由上，SNO-PKM2可以借助减轻PKM2四聚化，缓解压力GSN，可以淡化DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转化，激发线粒体过量裂变，决定系统激活CFs。敲低GSN或遏制CaMKII可阻绝该整个过程，对抗仟维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依耐性方式方法介导DRP1的线粒体转位

5、体內效验

PKM2敲除减少食物纤维化，突变的体可挽回

构筑CFs特喜欢的人PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC内窥镜手手术结束后发展：cKO小鼠肾脏收敛/舒张系统受到破坏（EF、FS拉低，E/E’增大），心肌肥大、胶原沉积状同质性增长，证明CFs中PKM2短缺增多玻纤化。向cKO小鼠转染SNO抗击型PKM2双突变的体后，给出病检表型均同质性不可逆转，而转染纯天然型PKM2暂无结果，同时心肌组织开展中SNO-PKM2水准、线粒体分化层度恢复如初没问题。

图5 SNO-PKM2可介导TAC小鼠产生灵魂肥大和灵魂人造纤维化

06、疗法发展潜力

mitapivat用量依懒性得到缓解人造纤维化

身体之外研究彰显，mitapivat使用量依赖于性增高PKM2亲水性，调低氯纶化标示物表达方式；休内研究中，TAC小鼠给与mitapivat（10/50mg/kg，每月两回）后，心脏病功能键、心肌肥大及氯纶化均不错提高（P<0.0001），高使用量利于EF、FS靠近正常值技术。凡此种种，mitapivat兼备防控（TAC后之后给药）和治疗方法（TAC后2周给药）使用，且无显眼肝肺肾副使用。

图6 mitapivat预治理 得到缓解了TAC引诱的心肌黏胶纤维化和脑力衰弱

散文个人心得体会

本论述立即反映“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开主义-心肌钎维化”的全面制度化：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化的作用遮盖，凭借调节其生物与四聚化、侵扰GSN完美的作用，驱动安装DRP1介导的线粒体过渡裂开主义，之后修改密码CFs。PKM2修改密码剂（非常是mitapivat）可中医本病理径路，很好缓减钎维化。mitapivat已新批临床检验探讨软件应用，安全卫生性很明确，可能飞速持续推进至心肌钎维化临床检验探讨论述，为相应欠缺靶向疗法方法的症状出示新方案。

拜谱工作小结

该探索第一回论述SNO-PKM2（Cys49/326位点）凭借GSN-DRP1通道驱动程序线粒体过度的裂开，结果英文刺激心肌成植物植物纤维板生殖细胞引致心肌植物植物纤维板化；FDA新批药mitapivat可凭借刺激PKM2传导该通道，为心肌植物植物纤维板化能提供新医治管理策略。

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Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.